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Oct 12, 2023

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2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

制御性 T (Treg) 細胞は、いくつかの老化関連肝疾患を調節します。 しかし、これに関連して Treg 機能を調節する分子機構は不明です。 今回我々は、Treg細胞の核で特異的に発現し、加齢とともに増加する長い非コードRNA、Altre（老化肝臓Treg発現非タンパク質コードRNA）を同定した。 Altre の Treg 特異的欠失は、若いマウスでは Treg の恒常性と機能に影響を与えませんでしたが、高齢のマウスでは Treg 代謝機能障害、炎症性肝微小環境、肝線維化、肝臓がんを引き起こしました。 Altre を枯渇させると、Treg ミトコンドリアの完全性と呼吸能力が低下し、活性酸素種の蓄積が誘導され、その結果、高齢マウスの肝臓内 Treg アポトーシスが増加しました。 さらに、リピドーム解析により、老化した肝臓微小環境において Treg の老化とアポトーシスを引き起こす特定の脂質種が同定されました。 機構的には、Altre は ying Yang 1 と相互作用してクロマチン上の占有を調整し、それによってミトコンドリア遺伝子群の発現を調節し、高齢マウスの肝臓における最適なミトコンドリア機能と Treg フィットネスを維持します。 結論として、Treg特異的な核長非コードRNA Altreは、陰陽1によって調節される最適なミトコンドリア機能とTregによって維持される肝臓免疫微小環境を通じて、老化肝臓の免疫代謝恒常性を維持する。 したがって、Altre は、高齢者が罹患する肝疾患の治療標的となる可能性があります。

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この記事の結論を評価するために必要なすべてのデータは、論文または補足資料 (あるいはその両方) に記載されています。 この研究で生成されたバルク RNA-seq データは、Gene Expression Omnibus で入手できます (アクセッション番号 GSE227799、GSE227837、GSE229374、および GSE227838)。 Nanopore のロングリード配列データは、Genome Sequence Archive (https://bigd.big.ac.cn/gsa/browse/) からアクセッション番号 100 で入手できます。 CRA010415。 MS プロテオミクス データは、PRIDE データベース (http://www.proteomexchange.org) を介してアクセッション番号 100 で入手できます。 PXD041040。 loxP Altre マウス系統は、科学的審査および完了した材料譲渡契約が保留中の H.-BL によって提供できます。 これらのマウス系統のリクエストは H.-BL に送信する必要があります。

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質量分析分析にご協力いただいた W. Li に感謝します。 J. Zhao と J. Hu にはジェノタイピングとサンプル収集にご協力いただきました。 P. Ranney と C. Hughes には、Altre loxP マウスの作製における最初の支援と提案をいただきました。 X. Wang と H. Li は重要な議論への貢献に感謝します。 リー研究室のメンバー全員が議論や提案をすることができます。 上海免疫研究所のシーケンスおよびフローサイトメトリーのコア施設がサポートを提供してくれました。 この研究は、中国国家自然科学財団（H.-BL の番号 82341017、82030042、32070917 および 82111540277、CD の番号 82202017、JZ の番号 82271756）、重慶国際免疫研究所（JZ の番号 82271756）の支援を受けました。 2021YJC01 to H.-BL）、中国科学技術省（H.-BL への番号 2021YFA1100800）、上海科学技術委員会（H.-BL への番号 20JC1417400、201409005500 および 20JC1410100、番号 20ZR1472900） YYへの番号22QA1408100、JZへの番号22QA1408100）、上海市衛生健康委員会（H.-BLへの番号2022XD047および2022JC001）、上海の高級地方大学革新的研究チーム（H.-への番号SHSMU-ZDCX20212501） BL; no. SHSMU-ZDCX20212500 to JZ)、中国博士研究員科学財団 (no. 2021M702160 to CD)。 資金提供者は、研究の設計、データの収集と分析、出版の決定や原稿の準備には何の役割もありませんでした。

Chenbo Ding、Zhibiin Yu、Esen Sefik、Jing Zhou の著者も同様に貢献しました。

老化医療センター、上海免疫研究所免疫関連疾患センター、瑞金病院、上海交通大学医学部、中国・上海

Chenbo Ding、Zibin Yu、Jing Zhou、Gaoyang Wang、Bin Li、Youqiong Ye、Hua-Bing Li

上海交通大学医学部-イェール免疫代謝研究所、上海交通大学医学部、中国、上海

Chenbo Ding、Zibin Yu、Jing Zhou、Hua-Bing Li

米国コネチカット州ニューヘブンのイェール大学医学部免疫生物学科

エセン・セフィク、エレアナ・コーヒー、リチャード・A・フラベル

ハワード・ヒューズ医学研究所、イェール大学医学部、米国コネチカット州ニューヘブン

エセン・セフィク & リチャード・A・フラベル

中国・上海市、上海交通大学医学部瑞金病院老化医療センター老年科

ウェイグオ・フー & フアビン・リー

重慶国際免疫研究所、重慶、中国

フア・ビン・リー

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H.-BL がこの研究を発案、監督、指揮しました。 CD と ZY は ES と JZJZ の協力を得てすべての主要な実験を実施し、EK は肝臓生物学に関する専門家のアドバイスを提供しました。 ES と YY は RNA 配列の作成に協力してくれました。 YY はバルク RNA-seq および MS 分析を実行しました。 GW は、Nanopore ロングリード シーケンス解析を実行しました。 CD、ZY、YY がデータを分析しました。 BL、WH、RAF、YY が重要な議論に貢献しました。 CD が論文の草稿と改訂を行いました。 H.-BL は論文を執筆し、改訂しました。 著者全員が結果について議論し、論文についてコメントしました。

Hua-Bing Li への通信。

RAF は GSK と Zai Lab のコンサルタントです。 H.-BL は、CARsgen Therapeutics のコンサルタントです。 他の著者は競合する利益を宣言していません。

Nature Aging は、この研究の査読に貢献してくれた Nikolai Timchenko 氏、Ye Zheng 氏、およびその他の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

a、FOXP3-IRES-mRFP レポーターマウスから単離された従来の T (Tconv) 細胞および Treg 細胞における Foxp3 および Gm16157 mRNA レベル (n = 4)。 両側 t 検定。 b, 以前の CRISPR スクリーニング データ (GSE153862) に基づく、さまざまな T 細胞サブセットにおける Gm16157 の相対レベル。 c、細胞質核質およびクロマチンにおけるAltreの入力パーセント。Hprtは細胞質ポジティブコントロールとしてのタンパク質コード遺伝子であり、Neat1およびMalat1は核質およびクロマチンポジティブコントロールとしての長い非コードRNAである（n = 3の生物学的に独立した細胞）。 データは平均値±標準偏差です

ソースデータ

lncRNA Altre のナノポアロングリードシーケンス解析。

a, 2 つの lox 部位は、胚性幹細胞組換え技術によって Altre 遺伝子座の 3 番目と 4 番目のエクソンに挿入されました。 b、胸腺細胞の代表的なフローサイトメトリーゲーティング戦略。 c、脾臓、リンパ節、肝臓、VAT (内臓脂肪組織)、および結腸における CD4+ T 細胞および CD8+ T 細胞の代表的なフローサイトメトリー ゲーティング戦略。 d、Altref / fおよびAltref / f Cd4Creマウス（生後2ヶ月; n = 3）の胸腺（上パネル）および脾臓（下パネル）におけるCD4+およびCD8+サブセットの代表的なフローサイトメトリープロット。 ｅ、ｄと同様の若いＡｌｔｒｅｆ／ｆマウスおよびＡｌｔｒｅｆ／ｆ Ｃｄ４Ｃｒｅマウスからの胸腺および脾臓における異なるＴ細胞サブセットのパーセンテージの統計分析。 両側 t 検定。 f、Altre およびその隣接遺伝子 Igf1r、Pgpep1l、および Fam169b の相対レベルを、Altref/f および Altref/f Cd4Cre マウスの Treg 細胞における qRT-PCR によって分析しました (n = 4)。 両側 t 検定。 g、Altref/f および Altref/f Cd4Cre マウス（生後 2 ヶ月; Altref/f、n = 5; Altref/f、n = 5; Altref/f Cd4Cre、n = 6)。 両側 t 検定。 h、Il10、Pdcd1、Ctla4、およびIl2raの相対レベルを、若いAltref/fおよびAltref/f Cd4Creマウス（生後2ヶ月；n = 4）からのTreg細胞におけるqRT-PCRによって分析した。 両側 t 検定。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

a、ナイーブT細胞のTreg（n = 3の生物学的に独立した細胞）およびTh17（n = 4の生物学的に独立した細胞）エフェクターサブセットへの分化の代表的なフローサイトメトリープロット。 b、aと同様のゲート集団の頻度の統計分析。 両側 t 検定。 データは平均値±標準偏差、代表的なフローサイトメトリー（左パネル）およびTreg細胞を介したナイーブT細胞増殖の抑制の統計解析（右パネル）であり、CellTrace Violet希釈液を使用したフローサイトメトリーで測定された、末梢血球（脾臓およびリンパ球のプール）リンパ節）Altref/f および Altref/f Cd4Cre マウス（生後 2 か月、n = 3）から単離され、示された比率で WT ナイーブ T 細胞と共培養された Treg 細胞、二元配置分散分析。 データは平均±標準偏差、Altref/f および Altref/f Cd4Cre マウス (生後 2 ヶ月; Altref/f、n = 9; Altref/f Cd4Cre、n = 10) の EAE スコア、二元配置分散分析です。 データは平均値±標準誤差、Altref/f および Altref/f Cd4Cre マウス（生後 2 か月、n = 7）の腫瘍サイズ分析、両側マンホイットニー U 検定です。 データは平均±標準偏差、CD45RBhiナイーブT細胞およびTreg細胞のRag2-/-宿主マウスへの養子移入後の体重変化(n = 5)、二元配置分散分析。 Altref/f および Altref/f Cd4Cre 若いマウス (生後 2 か月) から単離された Treg 細胞。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

a、8週齢マウスのいくつかの組織（脾臓、肝臓、結腸、およびVAT）から単離されたTregにおけるAltreの相対レベル（n = 3）。 b、生後6か月のマウスのいくつかの組織（脾臓、肝臓、結腸、およびVAT）から単離されたTregにおけるAltreの相対レベル（n = 3）。 c、生後14か月のマウスのいくつかの組織（脾臓、肝臓、結腸、およびVAT）から単離されたTregにおけるAltreの相対レベル（n = 3）。 データは平均値±標準偏差です

ソースデータ

a、CD45RBhi ナイーブ T 細胞および Treg の Rag2-/- 宿主マウスへの養子移入後の体重変化 (n = 6)、二元配置分散分析。 Treg は、Altre-WT および Altre-KO 若いマウス (生後 2 か月) から単離されました。 b、Altre隣接遺伝子Igf1r、Pgpep1l、およびFam169bの相対レベルを、若いAltre-WTおよびAltre-KOマウス（生後2ヶ月；n = 3）からのTregにおけるqRT-PCRによって分析した。 両側 t 検定。 c、Altre隣接遺伝子Igf1r、Pgpep1l、およびFam169bの相対レベルを、高齢のAltre-WTおよびAltre-KOマウス（14か月齢; n = 4）からのTregにおけるqRT-PCRによって分析しました。 両側 t 検定。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

a、Altre-WTおよびAltre-KOマウス（生後14ヶ月）から単離された肝臓CD4+ T細胞におけるCD44およびCD62L染色の代表的なフローサイトメトリープロット。 b、aと同様、Altre-WTおよびAltre-KO老化マウス（n = 6）からの肝臓のCD4+ T細胞におけるCD62L+CD44-、CD62L+CD44+、およびCD62L-CD44+サブセットの割合の統計分析。 両側 t 検定。 c、Altre-WTおよびAltre-KOマウス（生後14ヶ月）から単離された肝臓CD8+ T細胞におけるCD44およびCD62L染色の代表的なフローサイトメトリープロット。 d、cと同様のAltre-WTおよびAltre-KO老化マウス（n = 6）からの肝臓のCD8+ T細胞におけるCD62L+CD44-、CD62L+CD44+、およびCD62L-CD44+サブセットの割合の統計分析。 両側 t 検定。 e、Altre-WT および Altre-KO マウス（14 か月齢; n = 6）の脾臓、肝臓、および VAT における CD45+CD4+ T 細胞の割合の統計分析。 両側 t 検定。 f、Altre-WT および Altre-KO 高齢マウス (生後 14 ヶ月) の脾臓 (n = 6)、肝臓 (n = 6)、および VAT (n = 5) における CD45 + CD8 + T 細胞の割合の統計分析）。 両側 t 検定。 g、脾臓 (Altre-WT、n = 6; Altre-KO、n = 6)、肝臓 (Altre-WT、n = 5; Altre-KO、n = 6) における CD45+ γδ T 細胞の割合の統計分析)、および高齢マウス (14 か月齢) からの VAT (Altre-WT、n = 4; Altre-KO、n = 4)。 両側 t 検定。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

a、脾臓 (Altre-WT、n = 6; Altre-KO、n = 5) および肝臓 (Altre-WT、n = 6; Altre) の CD45+CD4+ T 細胞における IFN-γ+ の割合の統計分析-KO、n = 6) 高齢マウス (14 か月齢) から。 両側 t 検定。 b、脾臓 (Altre-WT、n = 6; Altre-KO、n = 5) および肝臓 (Altre-WT、n = 6; Altre) の CD45+CD8+ T 細胞における IFN-γ+ の割合の統計分析-KO、n = 6) 高齢マウス (14 か月齢) から。 両側 t 検定。 c、Altre-WTおよびAltre-KOマウス（生後14ヶ月）の脾臓（n = 6）および肝臓（n = 5）のCD45+CD4+ T細胞におけるIL-17A+の割合の統計分析。 両側 t 検定。 d、脾臓（Altre-WT、n = 4; Altre-KO、n = 6）および肝臓（Altre-WT、n = 4; Altre- KO、n = 4) 高齢マウス (14 か月齢) から。 両側 t 検定。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

a、老化したAltre-KO Tregs（n = 6）、NC（n = 3）およびマウスAltre過剰発現レンチウイルスベクター（n = 3）に感染した老化したAltre-KO Tregsの代表的なフローサイトメトリープロット、その後ミトコンドリア膜電位を実行したものカチオン蛍光色素 JC-10 を用いた (MMP) 分析。 Treg 細胞は Altre-KO マウス (生後 14 ヶ月) から単離されました。 ｂ、老化Ａｌｔｒｅ−ＫＯ Ｔｒｅｇ、ネガティブコントロール（ＮＣ）に感染した老化Ａｌｔｒｅ−ＫＯ Ｔｒｅｇ、およびａと同様のＡｌｔｒｅ過剰発現レンチウイルスベクターにおけるＪＣ−１０の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の統計分析。 両側 t 検定。 データは平均値±標準偏差です

ソースデータ

a、8 か月間高脂肪食を与えた Altre-WT および Altre-KO マウスからの代表的なヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) およびオイルレッド染色された肝臓。 円は典型的な浸潤領域を示します。 b, オイルレッド染色に基づく、対応する組織学スコアの定量化 (n = 13)。 スケールバー、25μm。 両側 t 検定。 c、ホスファチジルエタノールアミン（PE 18:0/20:4）と共培養した若いTregにおける細胞の初期アポトーシスの頻度の統計分析（n = 4の生物学的に独立した細胞）。 両側 t 検定。 d、ポリカーボネートと共培養した若いTreg（PC 16:0/20:4）における細胞の初期アポトーシスの頻度の統計分析（n = 4の生物学的に独立した細胞）。 両側 t 検定。 e、ポリカーボネートと共培養した若いTreg（PC 18:0/20:4）における細胞の初期アポトーシスの頻度の統計分析（n = 4の生物学的に独立した細胞）。 両側 t 検定。 f、YY1の相対レベルは、ネガティブコントロール（NC）、YY1-sgRNA1、YY1-sgRNA2、およびYY1-sgRNA3レンチウイルスベクターに感染したTregにおけるqRT-PCRによって分析されました。 Treg は WT マウス (生後 2 ヶ月; n = 3) から単離されました。 両側 t 検定。 データは平均±標準偏差 NS、有意ではありません。

ソースデータ

Nanopore シーケンスによる Altre アイソフォーム シーケンス。

補足表 1

補足表2

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

未処理のウェスタンブロット。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

統計ソースデータ。

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転載と許可

Ding、C.、Yu、Z.、Sefik、E. 他。 Treg 特異的な長い非コード RNA は、老化した肝臓の免疫代謝恒常性を維持します。 ナット・エイジング（2023）。 https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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受信日: 2022 年 7 月 27 日

受理日: 2023 年 4 月 28 日

公開日: 2023 年 6 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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