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Oct 18, 2023

頭頸部がん患者

Giornale britannico di biologia cellulare e molecolare

細胞および分子生物学

British Journal of Cancer volume 128、pages 1807–1818 (2023)この記事を引用

2107 アクセス

8 オルトメトリック

メトリクスの詳細

頭頸部がん (HNC) は、世界で 7 番目に蔓延しているがんの種類です。 HNC は共通の分類にもかかわらず、頭頸部領域内のさまざまな解剖学的部位で発生する異種の悪性腫瘍のグループです。 これらのがんは異なる臨床的および生物学的症状を示し、この不均一性も治療の失敗率と死亡率の高さに寄与しています。 特定の治療に反応する患者を評価するには、in vivo の腫瘍状態を再現する in vitro モデル システムを開発する必要があります。 開発された方法の中で、腫瘍ロイドとしても知られる患者由来のがんオルガノイドは、腫瘍構造を含む生体内腫瘍の特徴を再現します。 腫瘍ロイドは、汎がん研究における一般的な疾患のモデリングや遺伝的不安定性の研究に使用されています。 しかし、これまでのところ、腫瘍に基づく薬物スクリーニングを使用して実施された研究は限られています。 研究では、腫瘍ロイドは、HNC などの非常に不均一な種類の癌に対する精密医療をもたらす上で重要な役割を果たす可能性があると結論付けられています。

頭頸部がん（HNC）は、口唇がん、口腔がん（OC）、中咽頭がん（OPC）、喉頭がん、下咽頭がん、上咽頭がん、甲状腺など、解剖学的部位に応じて分類される多くのがんの種類を表す包括的な用語です。がん[1]。 上部気道消化管の最も一般的な悪性腫瘍は頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) であり、HNC の 90% 以上を占めます [2]。 頭頸部領域の唾液腺、軟組織、または神経に由来する HNC は、扁平上皮癌ほど一般的ではありません。 2018 年、HNC は世界で 7 番目に多い癌であり [3]、進行性が高く、転移率と再発率が高いことが多い [4]。 2016 年には全世界で 110 万件の症例が発生し、512,770 人が死亡し、世界のがん関連死亡者数の 5.7% を占めました [5]。 HNC の統計は、低所得国と中所得国で OC が優勢であることを示しており、HNC の症例と死亡のそれぞれ 67% と 82% が報告されています [6]。 オーストラリアでは、2020年に5,168人が新たに診断され、1,151人がこの病気により死亡しました[7]。 世界的な統計によると、HNC は主に男性に見られ、女性の 2 ～ 4 倍多く、新規症例数は 10 万人あたり 20 人を超えると推定されています [8]。 2021 年の Lancet のデータによると、OC と診断される平均年齢は 60 歳ですが、最近のデータでは 45 歳未満の人々の OPC 率が増加していることが示されています [9]。 HNC は、罹患率と死亡率に加えて、診断が遅れたため、患者とその家族、さらには医療システムに大きな負担を与えています [6]。

多くの危険因子が HNC の発症に寄与します。 喫煙、ビンロウの噛み、噛みタバコ、アルコール摂取は、OC の主な危険因子です [10]。 OPC の主な危険因子の 1 つは、高リスク株のヒトパピローマウイルス (HPV) による感染です [11、12、13]。 HPV は主に中咽頭がんに関与しており、扁桃腺と舌根が最も一般的なサブサイトです [14、15、16、17]。 p16INK4A (p16 陽性/サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A、腫瘍抑制タンパク質) の発現は、HNC における HPV 感染と高度に相関しています [18]。 さらに、HNC の発症に関連する他の危険因子があり、栄養不良、特にビタミン A と B の不足、不十分な口腔衛生、塩漬けの食品の多量摂取、広葉樹の粉塵の多量吸入 (副鼻腔がんの場合)、免疫力の低下などが含まれます。システム、および高い放射線被ばく[19]。 さらに、HNC のサブサイトの発生を促進する民族的 (例: 中国人) 要因があり、上咽頭癌は主にエプスタイン バー ウイルス (EBV) によって引き起こされます [2、7、20、21]。

HNC 患者に対する現在の治療は、腫瘍の発生部位によって異なります。 治療には、多くの場合、手術、放射線療法と化学療法、標的療法、免疫療法の組み合わせが含まれます。 HNC を早期に検出すると、早期介入が可能になり、より良い結果が得られます [2、22]。 治療による悪影響は大きく、多くの場合、重大な罹患率を伴います。 多くの患者、特に低中所得国の患者は、関連する健康介入を受けるために多大な経済的負担（経済的毒性）を負担しなければならず、患者とその家族に多大なプレッシャーを与えている[12、23]。 このような国では、化学療法と放射線療法は高価で入手が容易ではないため、特にOC患者に対する現在の治療の主な方法は手術である[13]。 しかし、低中所得国では外科手術であっても、手術スタッフの相対的な不足と医療施設の大幅な不足により、対応能力が限られていることが多く、その結果、タイムリーで適切な外科治療を受けることができません[12、13、14]。 ]。 より良い治療選択肢を見つけるための前向きなアプローチは、HNC 患者に効果があると思われる薬剤の選択に役立つバイオマーカーを開発することです。 現在、多くの診断および予後バイオマーカーが REMARK ガイドラインに基づいた臨床試験で評価されていますが、その臨床的意義には疑問があります [24]。 このセクションでは、HNC 患者の管理に現在使用されているバイオマーカーに焦点を当てます。

化学療法は、HNC における重要な治療選択肢となっています。 シスプラチンは、HNC 患者に広く使用されている化学療法剤であり、全身用の単剤として、または増感剤として放射線療法と組み合わせて使用​​されます。 シスプラチンは、HNC 患者の緩和治療にも使用される可能性があります [25]。 シスプラチンは DNA 損傷を促進し、がん細胞だけでなく正常な健康な細胞でもアポトーシスを引き起こしますが、これは有害です。 したがって、シスプラチンは顕著な毒性、特に骨髄抑制、腎障害、聴器毒性と関連しています。 毒性により用量が制限されることがよくあります。 高血圧、高脂血症、慢性閉塞性肺疾患、腎不全、糖尿病などの併存疾患を持つ HNC 患者は、副作用に苦しむリスクが高くなります [6]。 がんにおけるシスプラチンに対する化学療法耐性につながるメカニズムを理解するために、これまでに多くの研究が行われてきましたが、まだ完全には理解されていません[26]。 10 件の研究 (サンプル サイズ = 1317) を使用したメタ分析に基づいて、Atashi et al. は33%のシスプラチン耐性を報告した[27]。 シスプラチンは HNC の第一選択の全身治療であるため、予後を改善するにはシスプラチン耐性を克服することが重要になります [28]。

ステージ III または IV の HNC 患者に対するその他の標準的な化学療法レジメンには、5-フルオロウラシル (5-FU)、およびシスプラチンと組み合わせて使用​​できるドセタキセル/パクリタキセルが含まれます [29]。 合計 358 人の HNC 患者において、ドセタキセル、シスプラチン、および 5-FU (TPF) 治療の併用戦略により、無増悪生存期間 (TPF 群で 11.0 か月、シスプラチンと 5-FU 群で 8.2 か月) および全生存期間 (OS) が大幅に改善されました。 ）（TPFで18.8ヶ月、シスプラチンおよび5-FUで14.5ヶ月）[30]。 後期 HNC 患者 (n = 80) では、パクリタキセル、シスプラチン、および 5-FU (PPF) 治療の組み合わせにより、88% の全奏効率と 44% の OS 率が得られました [31]。

セツキシマブは、上皮成長因子受容体 (EGFR) を標的とするモノクローナル抗体で、2004 年 2 月に食品医薬品局 (FDA) によって承認されました [20、22]。 しかし、セツキシマブおよび他のEGFR標的療法は、特にOPCにおいて有効性が低い。 これは、ヒト上皮成長因子受容体 (HER)、そのリガンド、およびその他の下流シグナル伝達経路における突然変異の変化の結果である可能性があります [22]。 エンドサイトーシスの一時的な阻害は腫瘍細胞の抗原提示を促進し、ひいては EGFR 標的療法の有効性を高めることができます [32]。 ただし、このアプローチの治療的価値を裏付けるには、さらなる前臨床研究と臨床研究が必要です。 最近の治療選択肢の 1 つである免疫療法は、科学的および臨床的に大きな関心を集めています。 FDA は、免疫チェックポイント阻害剤 (抗 PD-1)、すなわちニボルマブやペンブロリズマブなどの免疫療法薬を承認しました [33、34、35、36]。

過去数年にわたり、HNC 患者の標準治療は急速に進化しました。 中国の第III相ランダム化試験GEM20110714では、再発または転移性上咽頭癌の第一選択治療として、フルオロウラシル/シスプラチンよりもゲムシタビン/シスプラチンの無増悪生存期間の優位性が実証された。 中央値70カ月の追跡調査後、ゲムシタビン/シスプラチン群では患者の81.8%が死亡したが、フルオロウラシル/シスプラチン群では91.7%で、統計的に有意なハザード比(HR)は0.72であった。 全生存期間の中央値は22.1か月対18.6か月で、3年および5年の全生存率は31%対20.4%(P=0.021)および19.2%対7.8%(P=0.001)であった[37]。 さらに、監視・疫学・最終結果（SEER）-メディケアデータベースにリンクされた研究では、合計1,395人の患者のコホートを治療効果について評価し、786人（56％）がシスプラチンを受け、609人（44％）がセツキシマブを受けていた。 生存者の追跡期間の中央値は3.5年でした。 HNC 特異的死亡率は、シスプラチン コホートよりもセツキシマブ コホートの方が有意に高かった (3 年で 39% 対 25%: P = 0.0001)。 セツキシマブの HNC 特異的死亡率の調整ハザード比は、対応するコホート (n = 414) におけるシスプラチンと比較して 1.65 (95% 信頼区間、1.30 ～ 2.09; P = 0.0001) でした [26]。

確立された治療法に加えて、最近いくつかの薬剤が開発され、HNC に対して治験が行われています。 これらの新しい治療法は現在、第 1 相および第 2 相臨床試験中であり、従来の治療法と組み合わせて使用​​できる標的治療薬の開発に最も重点が置かれています。 臨床試験中の標的療法には、エルロチニブ、ABT-510、ベバシズマブなどがあります。これらは HNC に対する新しい治療法です。

臨床試験ウェブサイト (https://clinicaltrials.gov) [38] に基づくと、(現在の治療法の組み合わせと新しい治療法をテストするための) 2,670 件の臨床研究が記録されていますが、世界中で完了したのは 1,085 件のみです。 完了した研究のうち、248件で、全生存期間の改善（例：ペメトレキセドとゲムシタビン）、再発率の低下（例：セツキシマブ、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシルおよび放射線療法の相乗効果）、非血液疾患および放射線療法の低い発生率など、良好な結果が示されています。血液毒性副作用（例、カングレイトと化学療法の相乗効果）など[38]。

最善の努力にもかかわらず、HNC の生存率は依然として低いままであり、特に p16 陰性腫瘍の場合は顕著です。 再発率が高く、現在の治療法が効果がないことが多いのには多くの理由があります[1]。 HNC は早期に診断されれば治癒率の高い疾患ですが、初期病変は通常無症候性であり、その解剖学的位置により隠れていることがよくあります [39]。 病気の診断が遅れると [40]、平均 5 年生存率が 50% 未満という予後不良と高額な医療費の両方につながります [2]。 局所治療と全身治療を組み合わせたにもかかわらず、後期 HNC 患者の 40% は一次治療後に反応しないか再発します。 2 年以内に、これらの患者の 50% ～ 60% が局所再発を起こします。 さらに、それらの患者の 20% ～ 30% は遠隔転移を発症します [41、42]。

HNC 腫瘍は、頭頸部領域に由来する不均一な腫瘍グループであり、異なるサブタイプが存在します [43]。 以前の研究では、治療のために HNC を 1 つの実体にまとめていました。 これにより治療が失敗し、命が失われています。 現在では、腫瘍の不均一性により、HNC の各サブタイプは異なる治療が必要であることが理解されています。 一例として、口腔がん患者は主に手術を受け、その後に化学放射線療法を受けるのに対し、上咽頭がんの初期段階では、一次かつ唯一の根治的治療として放射線療法が行われます[9]。 これは、各 HNC サブタイプが解剖学的、病理学的、分子的に異なるため、腫瘍に依存しない治療がさらに必要となるためです。

肺がんや乳がんとは異なり、HNC には一般的な腫瘍変異「ホット スポット」がありません。 既知の遺伝子変化のほとんどは、TP53 (全症例の約 70%) [44] や p16INK4a (全症例の 65%) [45] などの腫瘍抑制遺伝子の機能喪失、または EGFR などの癌遺伝子の活性化 (90) です。 %はすべてのHNC症例で過剰発現）[46]、およびPIK3CA（HNC症例では21%が変異）[22]。

化学療法抵抗性は治療効果に重大な影響を及ぼし、HNC 患者の予後不良につながります [42]。 シスプラチン、5-FU、およびパクリタキセル/ドセタキセルによる治療は、DNA/RNA 損傷修復 (がん細胞が化学療法による損傷に抵抗する)、薬物流出 (細胞内化学療法レベルの低下)、アポトーシス阻害 (がん細胞がアポトーシスタンパク質を阻害する) という 4 つの主要な耐性メカニズムを引き起こします。 、およびEGFR/FAK/NF-κB活性化（このようなシグナル伝達経路は、薬物流出を促進し、細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害する）[29]。 前述の治療に関連して、さまざまな細胞バイオマーカーが同定されました。 このようなマーカーの例としては、ERCC1 (シスプラチンを使用して DNA 修復を引き起こす) [47]、MDR1 (シスプラチン [48]、パクリタキセル [49]、およびドセタキセル [50] を使用して薬物流出を引き起こす)、Livin (シスプラチンおよび 5- FU）[51]およびBST2（シスプラチン使用時にEGFR/FAK/NF-κB活性化を引き起こす）[52]。

現在の治療における上記の課題を克服するために、個々の患者の治療に対する反応を正確に予測し、腫瘍微小環境（TME）の相互作用を考慮して感度と特異性の高いバイオマーカーを見つけるための前臨床モデルシステムを開発するという、満たされていない臨床ニーズが存在します。 前臨床モデルシステムは、投与前に特定の治療に反応する可能性が高い HNC 患者を特定し、不当な毒性から患者を救うことで、HNC 患者の個別化された治療法を促進します [53]。

in vitro モデルシステムは、発がん物質、腫瘍の増殖や転移時の分子経路への関与、薬剤の試験や開発を特定するためのがん研究における重要なツールです [54、55]。 ハナハンは、がんの 3 番目の特徴に関する論文で、がんの発症につながる 14 の生物学的特性、すなわち、増殖シグナルの保存、成長抑制因子への抵抗、アポトーシスへの対抗、不死複製の可能化、血管新生の開始、増殖と転移の活性化、腫瘍の免疫抑制性、腫瘍内の炎症、細胞代謝の変化、ゲノムの不安定性と突然変異、エピジェネティックな再プログラミング、可塑性の開始と可塑性の維持、細胞の老化およびマイクロバイオーム多型[56]。 したがって、これらの腫瘍活動のほとんどではないにしても、すべてを正確に捕捉できる in vitro 細胞培養モデルを特定することが重要です。 固形腫瘍の in vitro モデルは、2D 癌細胞株から腫瘍様まで多岐にわたります [57]。 in vitro モデルシステムの選択は、研究目的によって異なります [58]。 例えば、治験前の薬物スクリーニングは2D細胞培養で実行できますが、疾患モデリング（腫瘍の成長/増殖、遊走、浸潤）や患者由来のがん細胞薬物スクリーニングは腫瘍様体で実行する必要があります[59]。

すべての in vitro 腫瘍モデルの主成分はそれぞれのがん細胞そのものです [60]。 癌細胞株は増殖が容易であり、その分子プロファイルは公的に利用可能なデータベース、例えば癌細胞株百科事典 (CCLE) で見つけることができます [61、62]。 細胞の種類は、患者由来の細胞、樹立された細胞株、幹細胞、免疫細胞などさまざまです。適切ながん細胞培養には、酸素圧、温度、pH、細胞外マトリックスの状態などの生物物理学的特性などの要素が必要です。 ECM)、および生化学試薬は、in vitro 培養アッセイモデルを開発する際に考慮する必要があります [54]。

インビトロ癌細胞モデルシステムは、最初は 2D 培養物として進化しました。 より最近では、3D 培養システムが登場しました (図 1) [55]。 単純化すると、2D 細胞培養は懸濁液または細胞培養フラスコに接着して増殖します [63]。 不死化 HNSCC 細胞株は維持および増殖が容易であるため、新しい分子標的や新しい小分子および生物学的治療法を発見するために広く使用されています [64]。 このような 2D 細胞培養システムは、再現性があり、費用対効果が高く、修正可能であり、ハイスループット スクリーニング (HTS) で使用できるため、前臨床法として製薬会社やバイオテクノロジー会社によって主に使用されています [59]。 しかし、2D細胞単培養の欠点は、細胞が薬物にどのように反応するかに主要な役割を果たす腫瘍構造とTMEを捕捉できないことであり、したがって抗がん剤開発に使用できます[65]。 これらの理由から、抗がん剤治療の存在下での複雑な細胞間相互作用を説明するために、線維芽細胞や間葉系幹細胞（MSC）などの間質細胞が2D培養物に組み込まれている[66、67]。 癌由来の線維芽細胞は、HNC 細胞におけるシスプラチン薬剤耐性を促進または阻害する可能性があります [67]。 また、MSCと共培養した唾液腺がん細胞は、パクリタキセルや5-アザ-2'デオキシシチジンなどの薬剤に対してより高い耐性を示した[66]。 しかし、洗練された 2D 培養システムであっても、固形腫瘍が 3 次元 (3D) で発生するという重要な事実はモデル化されていません。 したがって、3D スフェロイド細胞培養モデルは、in vitro 薬物反応をテストするために開発されました [43]。 シスプラチン [68、69]、セツキシマブ [68、69]、および mTOR 阻害剤 AZD8055 [64、69] で処理した場合、HNSCC 細胞株の 2D 培養と 3D 培養の間で薬剤感受性 (IC50) に有意な変化が見られました。 3D で細胞を培養するためのいくつかの戦略が、HNC での薬物スクリーニング研究のために開発されています。 3D スフェロイド培養の例としては、付着スフェロイド [70]、ハンギング ドロップ培養 [71]、アガロースなどの非付着コーティング [72]、コラーゲンまたは丸底の超低付着プレート [68、70]、または成長する 3D 培養などがあります。バイオリアクターなどの撹拌システム内で。 3D スフェロイド モデル システムは、再現性があり、堅牢で、利用が簡単で、生理学的微小環境を再現する可能性があり、ハイスループット スクリーニングに理想的であるため、バイオ医薬品の創薬にとって重要です [73]。 ただし、スフェロイド単培養系には、腫瘍間質成分やその他の細胞種の一部が欠けています。 この問題を解決するために、幹細胞 [74、75] または癌関連線維芽細胞 [69] または線維芽細胞/上皮細胞 (ケラチノサイト) 単層を含む腫瘍細胞で構成されるスフェロイドが使用されています [76]。

1a 単層単層培養、1b 単層混合培養 (例: 線維芽細胞、間葉系幹細胞)、2a フラスコに付着した単層培養スフェロイド、2b フラスコに付着した混合培養スフェロイド、2c ハンギング ドロップ法によるスフェロイド、2d 3D を使用して培地に懸濁したスフェロイドマトリックス 例: アガロース、低付着 U 底プレートを使用して培地に懸濁された 2e スフェロイド、バイオリアクターなどの撹拌システム内の 2f スフェロイド、3a および 3b 患者由来の腫瘍様体: 患者の腫瘍サンプルに由来し、次のような 3D マトリックスに懸濁された単一細胞マトリゲルまたはカルトレックス BME2。

異なる種類の細胞を混合する理由の 1 つは、腫瘍細胞と間質細胞の間のパラクリン結合を強化して、生体内での活動を模倣するためです。 これらの異型の細胞間相互作用は、よりコンパクトな 3D スフェロイドを作成し、腫瘍細胞の細胞間コミュニケーションと遺伝子発現を変化させ、その結果、腫瘍細胞の増殖と移動の変化をもたらすことが示されています [75、76]。 このようなスフェロイド細胞培養モデル系は通常、確立された細胞株から作製されるため、真の腫瘍および細胞間の複雑性を再現することができず、個別化されたアプローチを妨げる[77]。

患者由来のオルガノイド/腫瘍ロイドは、薬物検査にスフェロイド培養または 2D 細胞培養を使用するときに見られる問題の解決策となる可能性があります。 これは主に、がんオルガノイド/腫瘍ロイドが生体内での腫瘍の状態をより忠実に模倣できるためです。 結腸直腸癌腫瘍は最初に確立され、現在最も広く研究されているモデル系です。 その後、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、食道がんなどの他のがんの種類も研究され、腫瘍ロイドが原発腫瘍の組織病理学的、ゲノム的、機能的特徴への忠実性を維持していることが確立されました。 さらに、腫瘍ロイドは凍結保存できるため、バイオバンキングに使用できます。 腫瘍様体のこの特徴については、後の総説セクションで詳しく説明します (図 2)。

メリット、デメリット、培養に使用される細胞の種類。

癌の前臨床研究は、不死化ヒト癌由来細胞株を使用して日常的に行われている[78]が、元の腫瘍の不均一性と腫瘍間質相互作用を維持するため、患者由来異種移植片（PDX）が使用されることが増えている[79、80]。 ただし、PDX の生成は時間とコストがかかるプロセスです [81]。 腫瘍ロイドは、PDX 使用の制限に対処するために開発されました。 両方のアッセイの結果は同等でした。 しかし、腫瘍性薬剤スクリーニングは標準化により適しており、患者由来の限られた量の組織を使用して、より短期間で日常的に実施することができる[80、82]。 ヒトの腫瘍のほとんどは、放射線療法や全身治療の前に手術を受けた患者の未治療の原発腫瘍に由来します。 他の研究では、多能性幹細胞 (PSC) または成体幹細胞 (ADSC) [83]、クラスター化規則的に間隔をあけた短いパリンドローム反復 (CRISPR) [84]、遺伝子導入 [ 85]およびRNA干渉法[86]。

特に疾患モデリングの一環として、腫瘍の遺伝的不均一性を理解するために、研究の焦点は腫瘍ロイド/オルガノイドの遺伝的およびエピジェネティックな状態にあります。 腫瘍に存在する遺伝子変化は腫瘍ロイドを使用して捕捉されるため、患者の癌の進行と治療に対する反応を判定するために使用されてきました[87]。 一例として、結腸直腸癌では、APC、KRAS、TP53、SMAD4、Wnt、PIK3CAなどのドライバー変異遺伝子が結腸直腸腫瘍に見られる[88]。

肝臓腫瘍の研究では、細胞周期に関連する CCND1 および CDKN2A 遺伝子、ならびにクロマチンリモデリングに関連する遺伝子 (ARID1A および ARID2) の変異が発見されています [89]。 膀胱がんでは、腫瘍研究により TP53 と FGR3 の変異が発見されています [90]。 腫瘍様体は、16 継代後でも元の腫瘍の不均一性を維持できます [77]。 これは腫瘍ロイドを使用する際の重要な側面です。 元の腫瘍を再現するというこの特徴により、腫瘍研究では、全エクソーム配列決定 (WES) を使用して、腫瘍の進行中に既知の変異や新たな遺伝的変異を特定することに光を当ててきました。 たとえ複数の継代を経たとしても、腫瘍様体は元の腫瘍と同様の突然変異を有しており[91]、これらが信頼できる前臨床モデルとして使用できることが強調されている。 腫瘍様細胞における強力なクローン動態が最近報告され、既存のマイナーなサブクローンにつながる[92]。 他のすべてのモデルと同様、がん細胞に固有のゲノム不安定性は、オルガノイド モデルの継続的な増殖中にまったく新しい遺伝子変化を引き起こす可能性があります。 これは、腎臓 [93]、結腸直腸 [94]、前立腺 [95]、肝臓および膵臓 [96] といったさまざまな種類の癌で示されています。 腫瘍細胞の継代を通じて複数の時点からの一致するゲノムデータが利用可能になると、がんオルガノイドにおけるゲノム進化の範囲を特徴付けるために将来の研究が必要になるでしょう。 したがって、トゥモロイドは、腫瘍の増殖や疾患の進行を促進するドライバー変異のバイオマーカーを見つけるための有用なモデル系です。 これは、まれな遺伝子型の表現と薬物反応分子マーカーを検出するための統計的検出力を増加させる、非常に大規模な腫瘍腫瘍コレクションの生成 (バイオバンキング) によるものです。 また、腫瘍ロイドは、現代の抗がん治療に対する耐性の主な原因であるサブクローンの不均一性を特定するために使用されています。

患者由来の腫瘍は、当初、疾患のモデリングや遺伝的不安定性の把握に使用されていました。 現在、腫瘍ロイドは薬剤標的のスクリーニングや薬剤効果の検査に使用されており（図3）、遺伝子、環境、ライフスタイルなどの個人差に合わせて病気の予防や治療を調整する精密医療が可能になっています。

腫瘍ロイドは、将来の研究のために患者の臨床資料を体系的に保存する簡単な方法であるバイオバンキングに使用できます。 腫瘍ロイドは、がんの発生と進行、細胞の起源、薬剤耐性に対する能力、および患者固有の遺伝子型と表現型の関連付けに役割を果たすバイオマーカーを同定するために特徴づけることができます（オミクスプロファイリング - 例：ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス）。

オルガノイド培養モデル (前臨床) に関連する以前の研究は、Lgr5 + 腸幹細胞を使用して Hans Clevers と彼のチームによって 2009 年に実施されました [97]。 しかし、薬物スクリーニングのための腫瘍ロイドの初めての使用は、Van de Weteringらによって行われた。 2015年に[98]。 それ以来、患者由来の腫瘍を用いた薬剤スクリーニングは大幅に進歩しました。 これまでの研究のほとんどは、薬剤スクリーニングのために結腸直腸腫瘍を使用して行われています。 ヴァン・デ・ウェテリングら。 薬剤スクリーニング用の患者由来の結腸直腸腫瘍の開発において、90% の効率を達成しました。 彼らは、薬剤感受性を報告するために発光ベースの細胞生存率の読み取りを使用して 384 ウェル形式の腫瘍ロイドを開発し、そのような腫瘍ロイドはハイスループット薬剤スクリーニングに使用されました。 この発見はまた、腫瘍の遺伝子と薬物の関連性を示唆しています。 例えば、TP53 変異を持つ腫瘍様体はnutlin3a (MDM2 阻害剤) に対して耐性があり、KRAS 変異を持つ腫瘍様体はセツキシマブ (EGFR 阻害剤) に対して耐性がありました。 同様の研究が乳がん腫瘍腫を用いて行われている[99]。 腫瘍様体と元の腫瘍の間の分子的および遺伝的類似性が証明され、BRCA変異を持つ腫瘍はPARP阻害剤に感受性があり、これは臨床薬物検査と一致していた[100]。

パウリら。 彼らは、腫瘍ロイドを確立するために、異なる解剖学的位置からのいくつかの癌タイプを使用した[101]。 腫瘍様体と原発腫瘍の間の遺伝的類似性（96％）を確認するためにWESが実施されました。 さらに、ゲノム分析によるハイスループット薬物スクリーニングを使用して、腫瘍腫瘍における既知の遺伝子と薬物の関連性 (n = 160) を利用する動きがあります [101]。 同様に、いくつかの研究では、がんオルガノイドのゲノム分析を使用して薬物治療の結果を予測しています[102]。

薬物スクリーニングは、薬物関連の副作用を発見する上で最も重要な要素の 1 つです [103]。 研究では、薬物耐性を検証するために、腎臓、肝臓、腸などの健康な人間の臓器からのオルガノイドが使用されています[104]。 さらに、腸オルガノイドを使って行われた研究は、薬物の流入、流出、代謝を特定するために使用されており、将来的に薬物の薬力学を決定できる可能性を示しています[105]。

がんの不均一性は治療成績に大きな影響を与えます。 その結果、ますます特異性の高い予後マーカーと高度に標的を絞った治療法に基づいた個別化されたがん治療計画の開発により、精密医療の重要性がますます高まっています。 個々の患者に由来する個別化された腫瘍ロイドは、ゲノム/トランスクリプトーム検査に使用できます [106]。 ゲノムの複雑さのため、腫瘍学における薬理ゲノミクスの理解が不足しています[107]。 ゲノムおよび組織学的特徴の再現に基づいて個別化された癌医療の有効性を見つけるために、いくつかの研究が実施されている[108]。 適切に設計された患者由来の腫瘍腫は、精密医療にとって最も有用なツールとなり得ます。腫瘍腫は小さな腫瘍サンプルや腫瘍のさまざまな領域から採取できるため、予後バイオマーカーや抗がん剤のスクリーニングが可能です。 、免疫療法の最適化 [109]。 腫瘍には腫瘍浸潤リンパ球や他の免疫細胞が含まれている可能性があるため、がんオルガノイドは免疫の基礎となる機構を定義するために使用でき、これらにより原発腫瘍または二次腫瘍の重要な分子的および細胞的特徴が再現されます[110]。 しかし、腫瘍には血管構造がないため、免疫療法の効果を研究するための正確なモデルとして使用する能力は制限されている[111]。 複雑ながんオルガノイドモデルは、がんオルガノイドを免疫細胞[112]、がん関連線維芽細胞[113]、および中胚葉前駆細胞[111、114、115]と共培養することにより、これらの制限を克服するために開発されています。 さらに、腫瘍ロイドを末梢血単核細胞またはリンパ節の免疫細胞と共培養すると、がん細胞抗原の放出/がん細胞の提示、T細胞のプライミング/活性化、腫瘍へのT細胞の輸送/浸潤などのがん免疫サイクルをモデル化できます。 、T細胞による癌細胞の認識/死滅[111、115、116]。 免疫細胞の長期保存には、抗 CD28 抗体、抗 CD3 抗体、IL-2 抗体などの追加のサプリメントが提案されています [111、117]。 トゥルーロイドのさまざまな応用と精密癌免疫療法におけるその有効性を評価するために、数多くの臨床試験が実施されている[111、118]。 したがって、感度と堅牢性の観点から薬物スクリーニングプラットフォームを最適化することは、オルガノイドベースのモデルを臨床現場で使用できるようになる前に重要な側面である[110]。

HNC 由来腫瘍の分野で発表された最初の論文の 1 つは、Tanaka らによるものでした。 [119]。 彼らは、近藤らが開発したプロトコールに基づいて実施されるがん組織由来スフェロイド（CTOS）と呼ばれる手法を導入した。 [120]。 この分野の残りの論文は、Clevers および Driehuis のグループ [77、121、122]、および木島および中川の研究グループ [123、124] によって発表されました。 木島と中川の研究グループは主に食道腺癌 (EAC) と食道扁平上皮癌 (ESCC) に焦点を当ててきたが、この方法は HNC での使用にも適応できると主張している [123、124]。 表 1 は、HNC 腫瘍の研究に使用される方法を示しています。

腫瘍腫を発生させる場合、使用される方法が生体内腫瘍の状態に影響を及ぼさないことが重要です。 田中ら。 彼らのサンプルがどのように収集されたかについては言及していない[119]。 ただし、表 2 にリストされている研究では、適切なサンプル収集と組織処理プロトコルの重要性が強調されています。 Clevers および Driehuis の方法では、L-グルタミンのジペプチド代替物である L-アラニル-L-グルタミンを含むアドバンスト ダルベッコ変法イーグル培地/ハム F-12 (アドバンスト DMEM/F12) で腫瘍サンプルを収集しました (1x GlutaMAX) ）、ペニシリン - ストレプトマイシン、HEPES、およびプリモシンが含まれていました [62]。 同じグループが発表した最近の研究では、オルガノイド培養物中での腫瘍細胞の増殖を助けるRhoキナーゼ（ROCK）阻害剤（Y-27632）の添加が推奨されている[92]。 また、細胞死につながる可能性があるため、滅菌した氷冷 PBS でのサンプルの輸送も妨げます。 これらは、収集および輸送中に腫瘍サンプル (ピンク色) の生存率を維持することの重要性を強調しています。 Clevers と Driehuis の方法では、生存可能なオルガノイドを 4 °C で最大 72 時間保存することができました [92]。 ただし、木島氏と中川氏は、サンプルを濡れた氷（4℃）中で輸送することを推奨しています。 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸 (HEPES) を含む 1 × GlutaMAX を含む DMEM/F12 を含む基本培地での一晩の輸送には、抗生物質抗真菌薬、およびゲンタマイシンが使用されています。

CTOS 法では、Tanaka et al. は腫瘍組織をHBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA)で洗浄し、続いて壊死組織を除去した。 次に、腫瘍組織サンプルを機械的に細かく切り刻み、HBSS で再度洗浄しました。 刻んだ標本を、DMEM/Ham's F12 培地 (和光純薬工業、大阪、日本) 中で 0.28 単位/mL の Liberase DH (Roche、バーゼル、スイス) および 10 μg/mL DNase I (Roche) で一定時間撹拌しながら消化しました。 37℃で2時間。 消化された標本を、孔径 100 μm の金属メッシュ (Sigma Aldrich) および 40 μm メッシュ (BD Falcon、フランクリン レイクス、ニュージャージー州、米国) を通して徐々に濾過しました。 収集したフラグメントを、StemPro hESC (Invitrogen) および 8 ng/mL bFGF (Invitrogen) を含む超低付着培養皿 (Corning、ニューヨーク州コーニング) で 24 ～ 72 時間増殖させ、CTOS を生成しました。 形成が完了したら、CTOS をマトリゲルに移し、増殖培地で培養しました。 著者らは、既存のCTOS細胞株は5継代以上培養可能であり、STRプロファイリングにより遺伝的にユニークな細胞株が確認されたと述べた。 この記述は、COTS が遺伝的に均一な細胞株で構成されているため、CTOS が腫瘍様の性質よりも球状の性質を持っているかどうかという疑問につながります。 方法論は比較的単純です。 しかし、成功率は 30.2% と他の方法に比べて低かった。

表 2 に記載されている両方のプロトコルのサンプル処理は、腫瘍サンプルの機械的断片化から始まります。 酵素消化には、Clevers は 12.5% トリプシン [77] を使用しましたが、木島と中川は腫瘍サンプルの消化にコラゲナーゼ IV、Y-27632、および HBSS-DF (HBSS-DFCY) の混合物を使用し、その後 DNase を使用した 0.25% トリプシンを使用しました。私はさらに消化するために追加されました [123]。 どちらの方法でも、100 μm ストレーナーを使用して混合物から細胞を濾過します [77、123]。 Cultrex増殖因子に細胞を懸濁したCleversはBME 2型を減少させた[77]が、KijimaとnakagaはMatrigelを使用した[123]。 オルガノイド培養成分は各方法で異なります (表 2)。 オルガノイド培養を確立した後、両チームは 7 ～ 14 日以内にオルガノイドを継代し、2 ～ 3 日以内に培地を交換します。 これらの方法の効率を考慮すると、どちらも 60 ～ 80% の成功率があると主張しています [77、121、123]。

田中ら。 オルガノイドが薬物研究に適したモデルであるかどうかを決定するために、シスプラチンおよびドセタキセルに対するオルガノイドおよびそれに対応する細胞株の反応を評価しました。 重要なのは、放射線療法、シスプラチン、ドセタキセル、セツキシマブによる治療を受けた再発患者からオルガノイド（MDA-HN-2C）を作成したことです。 MDA-HN2016-2 は、MDA-HN-2C オルガノイドから樹立された細胞株であり、他の細胞株と比較して最も高い IC50 を持っています。 また、著者らは、MDA-HN-2C が MDA-HN2016-2 と比較してドセタキセルに対して顕著な耐性を示したことにも言及しました。 彼らは、別の 3 つのオルガノイド系統 (MDA-HN-1C、-18C、および -21C) を使用して薬物検査を実施し、シスプラチンに対する異なる感受性を示しました。 全体として、MDA-HN-1C、MDA-HN2016-2、-18、および-21 のシスプラチン IC50 は 0.76 μmol/L、0.80 μmol/L、1.12 μmol/L、0.42 μmol/L であり、ドセタキセル IC50 は 1.57 nmol/L でした。 L、0.59 nmol/L、0.49 nmol/L、0.30 nmol/L。 彼らは、これらの患者またはオルガノイドのゲノムバイオマーカーを評価していないが、p53ヌル細胞および変異型p53保有細胞（感受性が低い）と比較して、野生型p53（シスプラチンに対する感受性が高い）を発現していることによるこれらの患者のシスプラチン感受性の違いを実証した。シスプラチンに）[119]。

Clevers と Driehuis の HNC 由来腫瘍培養法は、現在の化学療法、放射線療法、および標的療法の有効性をテストするために使用されています。 最初に、彼らはシスプラチン、カルボプラチン、セツキシマブなどの一般的に使用される薬剤をテストしました。 その後、彼らはオルガノイドに対する放射線療法（グレーフィールド）、または化学療法と放射線療法の組み合わせを使用して、オルガノイドの相乗効果を評価しました。 また、細胞力価によって ATP レベルを測定する HNC 由来オルガノイド培養モデルにおけるアルペリシブ (PIK3CA 阻害剤)、ベムラフェニブ (BRAF 阻害剤)、ニラパリブ (PARP 阻害剤)、エベロリムス (mTOR 阻害剤)、AZD4547 (FGFR 阻害剤) などの標的療法も含まれていました。 - Glo (3-D Reagent、Promega) および発光法 (Spark マルチモード マイクロプレート リーダー、Tecan) を使用して薬物の IC50 を決定します [77]。 研究者らは、曲線下面積 (AUC) および IC50 測定と組み合わせた、成長速度阻害 (GR) メトリック手法も使用しています。 一例として、カルボプラチンやアルペリシブなどの薬剤は、HNC 腫瘍の薬剤感受性を実証するために使用されました。 薬物スクリーニング方法論は、Clevers と Driehuis が以前に発表した研究方法と同様でした [121]。

Clevers と Driehuis の HNC 由来オルガノイド/腫瘍様プロトコールは、それぞれ健康で正常な口腔粘膜と腫瘍組織または生検サンプルを使用して開発されました。 プロトコールには、組織学、遺伝子発現、および突然変異プロファイルを使用した腫瘍の特徴付けが含まれます [77、121]。 彼らは、単純ヘルペスウイルス (HSV) の最初の 3D モデル研究を提供し、ヒトパピローマウイルス (HPV16) 研究におけるビリオン生成にケラチノサイトが不可欠であることを発見しました。 彼らの研究では、腫瘍の 50 ～ 90% が EGFR を過剰発現していることが実証されました。 しかし、EGFRはセツキシマブの有効な予後バイオマーカーではない[122]。 同様に、PIK3CA遺伝子変異の存在はアルペリシブ治療の成功と相関しなかった。 彼らは、BRAF変異を持つ2つの腫瘍株でベムラフェニブの使用を試験した。 1 つの細胞株のみが薬物に対する感受性の増加を示しました。 他の標的療法（エベロリムス、ニラパリブ、AZD4547）は、PARP、MTOR、およびFGFRに変異のない腫瘍腫のパネルで試験されており、その治療法に対してさまざまな感受性が生じました。 彼らは、これは標的療法の作用を妨げる下流の遺伝子活性化によるものである可能性があることを示唆した[121]。 クレバーズら。 また、薬物治療のための3D組織構造を提供する免疫細胞の共培養物と腫瘍ロイドを確立することも試みた[77]。

木島と中川は、HNC 由来の腫瘍培養モデルシステムを使用して、Cell Titer-Glo 3D 法を使用してシスプラチンとパクリタキセルの薬物応答を測定しました [123、124]。 Clevers と Driehuis の方法と同様に、木島と中川は、薬剤感受性を検査するためにハイスループット設定で腫瘍腫を使用することの重要性を強調した [124]。 木島ら。 CD44は正常な粘膜と比較して腫瘍細胞表面で高度に発現されるため、Dr.らはCD44を薬物標的バイオマーカーとして使用した。 彼らは、フルオロウラシル (5Fu) 化学療法試薬が CD44 発現細胞に対してより高い耐性を有することを示しました。 彼らはまた、免疫細胞、内皮細胞、および癌関連線維芽細胞を含む腫瘍環境の役割を強調しています。 さらに、同じグループは、将来の臨床応用においては、転移病変だけでなく前癌段階も分析することが有益であると示唆している[123]。

オルガノイド/腫瘍ロイド培養モデル システムには、2D および 3D 細胞培養システムに比べて明らかな利点がありますが、臨床実装前にいくつかの制限に対処する必要があります。 まず、薬物治療に対する反応が変化する可能性がある、細菌や真菌の汚染を最小限に抑えた腫瘍腫を確立することが重要である[125]。 第二に、腫瘍腫の発症に関する標準化されたプロトコルが不足しています。 一例として、手術時から腫瘍が検査室で輸送および処理されるまで、腫瘍を確立するための腫瘍固有のワークフローが必要です。 さらに言えば、腫瘍の培養は培養時の腫瘍サンプルの状態に依存します。 特に、腫瘍組織の収集と培養の間の時間の増加は、腫瘍組織の完全性と細胞生存率に悪影響を及ぼします[126]。 方法論、特にメディアとサプリメントは、同じ種類の癌であっても研究室によって異なります[50]。

腫瘍様体は 2D 細胞培養よりも腫瘍微小環境をよく模倣することが知られていますが、腫瘍様体には血管および神経ネットワークが欠如しています。 さらに、腫瘍培養物において間質圧の上昇が存在しないことにより変動が生じる可能性があり、それが薬剤スクリーニングに影響を与える可能性がある[127、128]。 また、癌患者に由来する腫瘍組織サンプルの不均一性は、さらなる変動に寄与する可能性があり、腫瘍様体の再現性に影響を与える可能性がある[126、129]。 腫瘍ロイドを生成するためのコストと時間とその固有の利点とのバランスが、HNC 患者由来の腫瘍ロイドを使用した薬剤スクリーニングが現在不足しているもう 1 つの理由です。

発見と開発から FDA による市販後の医薬品安全性モニタリングまで、成功する抗がん剤の開発には通常 10 年以上かかり、平均で 10 億米ドルの費用がかかります [130]。 可能性のある薬剤 (例: 硫酸ブレオマイシン、セツキシマブ、ドセタキセル、ヒドロキシ尿素、ニボルマブ、ペンブロリズマブ) のわずか 5% [38] が、製造前に適正検査基準または適正医療基準を備えた研究室で開発できるリード医薬品にまで発展します。フェーズ[130]。 これは主に、がん患者のゲノムおよび病態生理学的プロファイルを部分的にのみ再現する 2D 細胞培養モデルや動物モデルに依存しているためであり、臨床効果や毒性を妨げる可能性があります。 現在までのところ、インビトロ研究と臨床研究の間には大きな隔たりがあるため、堅牢で効果的な細胞培養法が強く求められています。 腫瘍様体は腫瘍の 3D 細胞および組織構造を再現し、元の腫瘍の不均一性を維持するため、腫瘍様体培養は薬物検査の効果的な in vitro モデルとして機能する可能性があります。

患者由来の腫瘍様体を使用する場合、薬物スクリーニングをより良く理解するために、腫瘍の解剖学的位置、遺伝的構成、およびクローンの不均一性に従って分類することができる[131]。 他の種類の腫瘍と比較して、HNC には一般的な機能的な「ホットスポット」変異が存在せず、これが医薬品開発に悪影響を及ぼしています。 したがって、腫瘍組織の収集から培養までの効果的なワークフローと統合された、個別化された腫瘍ロイドの培養モデルを開発することが重要です。 腫瘍培養の開発に向けた最初のステップは、培養条件、汚染細胞の除去、特性評価プロトコルなどの重要な側面に十分に対処するプロトコルを確立することです。

HNC などの非常に不均一ながんにおける薬物検査の前に、潜在的なゲノム/エピゲノム バイオマーカーを決定することも重要です。 したがって、患者の腫瘍と腫瘍腫は、DNA および RNA 配列決定によって遺伝的に分析できます。 医薬品スクリーニングでは、これらのデータは前臨床試験だけでなく、前臨床試験と臨床試験を同時に実施する共臨床試験にも使用できます。 遺伝的およびトランスクリプトームのデータは、将来、HNC 薬物治療のためのより優れたバイオマーカーの特定につながる可能性があります。 患者ががんの臨床試験に登録する場合、正常な口腔粘膜サンプルと腫瘍サンプルを採取できます。 これらのサンプルから、オルガノイドおよび未治療の腫瘍を樹立することができます。 治療に対する患者の反応を判断するために、オルガノイドや腫瘍に薬剤を投与することができます。 腫瘍ロイドは、オルガノイドと組み合わせて薬物の薬力学を特定するために使用でき、これを使用して用量制限毒性を特定することができます。 薬剤が患者由来のオルガノイドや腫瘍に対して高い効果を示せば、患者は臨床試験を続けることができる。 薬の有効性が低い場合、患者は臨床試験から除外される可能性があります。 また、治療後に腫瘍組織が利用できる場合（例、患者が化学療法を受けた後の手術など）、腫瘍を採取して治療後の腫瘍様腫に成長させることができ、これをさらに薬剤感受性または耐性メカニズムの実験に使用できます。 治療後に得られた腫瘍ロイドは、がん治療の相乗効果を理解するための代替薬、単剤または併用薬を試験するために使用でき、代替治療計画の作成に役立つ可能性があります。

腫瘍腫は、患者に合わせた癌治療のための強力なツールとなる可能性があります。 この方法により、患者の腫瘍組織から直接実験室モデルを作成できるため、事前の変更や変換（たとえば、患者のゲノムプロファイルの理解など）の必要がなくなります。 これにより、腫瘍組織の 3D 構造、形態、生理病理、治療に対する反応性を in vivo で再現する高度にパーソナライズされた in vitro モデルが得られ、基本的に前臨床環境と腫瘍の不均一性における患者を再現し、各患者にとって最適な治療法を選択するのに役立ちます。

腫瘍培養モデルシステムは、マイクロキャリア [34]、気液界面 (ALI) 法 [35、36]、マイクロ流体デバイス、Organoid-On-A-Chip モデル [28、34]、およびバイオリアクターを備えたオルガノイド[34、37]。 これらの方法は現在開発段階にあり、血管、神経、免疫系の入力を含む細胞外環境に重点を置いています。

これらの課題にもかかわらず、腫瘍ロイドは薬物スクリーニング、精密医療、抗がん剤治療の開発のための強力な前臨床ツールとして使用できるという強力な証拠があります。

適用できない。

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Chamindie Punyadeera は現在、Cancer Australia (APP1145657)、National Health and Medical Research Council (APP 2002576 および APP 2012560)、Garnett Passe and Rodney Williams Foundation、NIH R21、および Medical Research Future Fund (MRFF) の急速応用研究翻訳プログラムから資金提供を受けています。 (がん個別分析センター、CPAC) および RBWH 財団。 Nikolas K Haass はオーストラリアの黒色腫・皮膚がん研究所の Cameron フェローであり、このレビューへの Nikolas K Haass の貢献は CPAC を通じて行われました。 フィギュアは、Creative Commons Attribution 3.0 Unported License に基づいてライセンスされた、Servier Medical Art テンプレートを使用して作成されました。 https://smart.server.com。

CAUL とその加盟機関によって実現および組織されたオープンアクセスの資金提供。

唾液およびリキッドバイオプシートランスレーショナルラボラトリー、環境科学部、グリフィス創薬研究所（GRIDD）、グリフィス大学、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

BWM ティリーニ J. バスナヤケ、サルジュ・ヴァサニ & チャミンディ・プニャデラ

クイーンズランド工科大学保健学部生物医科学部、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

ポール・レオ

ゲノミクスおよび個別化された健康センター、クイーンズランド工科大学、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

ポール・レオ

オーストラリアン トランスレーショナル ゲノミクス センター、オーストラリア、クイーンズランド州ブリスベン

ポール・レオ

遺伝子制御およびトランスレーショナル医学研究所、QIMR バーグホーファー医学研究所、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

スダ・ラオ

オーストラリア、クイーンズランド州ブリスベン、ロイヤルブリスベンウィメンズ病院耳鼻咽喉科

サルジュ・バサニ

クイーンズランド大学医学部、ロイヤル・ブリスベン・アンド・ウィメンズ病院、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

サルジュ・バサニ & リズベス・ケニー

ロイヤル ブリスベン アンド ウィメンズ病院、ハーストン クイーンズランド、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

リズベス・ケニー

フレイザー研究所、クイーンズランド大学、ブリスベン、クイーンズランド州、オーストラリア

ニコラス・K・ハース

メンジーズ ヘルス インスティテュート クイーンズランド (MIHQ)、ゴールド コースト、グリフィス大学、クイーンズランド州、オーストラリア

チャミンディ・プニャデラ

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BWMT、JB、PL、SR、SV、LK、NKH、CP はすべてこの論文の執筆に貢献しました。

Chamindie Punyadeera への通信。

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受信日: 2022 年 9 月 14 日

改訂日: 2023 年 1 月 11 日

受理日: 2023 年 1 月 16 日

公開日: 2023 年 2 月 10 日

発行日: 2023 年 5 月 11 日

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